Die 1444 von Cosimo il Vecchio in Auftrag gegebene Residenz der Familie Medici stellt ein grundlegendes Modell für Profanbauten der Renaissance dar. Mit der Fertigstellung wurde der Architekt Michelozzo betraut. Der Palazzo war nicht nur die Privatresidenz der Medici-Familie, u.a. des Lorenzo il Magnifico, sondern übte auch eine öffentliche Funktion aus und begrüßte prominente politische Persönlichkeiten, wie Galeazzo Maria Sforza, der in der Cappella dei Magi (Kapelle der Hl. drei Könige) von Benozzo Gozzoli (1459) mit den Mitgliedern des Hauses Medici dargestellt wird. 1540 beschloss Cosimo I. dei Medici, den Familienwohnsitz zu verlassen und den strategischeren Palazzo della Signoria zu beziehen. Der gemessen an der Pracht jener Zeit nunmehr zu schlicht empfundene Palazzo wurde 1659 an den Marquis Gabriello Riccardi verkauft, der ihn nach Norden erweitern ließ und die Innenräume mit prächtigen Elementen im Barockstil restaurierte. Aus dieser Zeit stammt die so genannte „Galerie“ mit ihrem glanzvoll vom größten Barockmaler der Zeit, Luca Giordano, mit einem Fresko verzierten Gewölbe, das die Apotheose der Medici darstellt. Im ersten Stock befindet sich ein wahrer Schatz des Palastes: Die Kapelle der Hl. drei Könige, die von Benozzo Gozzoli im 15. Jahrhundert mit Fresken ausgeschmückt wurde. Hier schuf Benozzo Gozzoli einen prächtigen Freskenzyklus mit der Kavalkade der Hl. drei Könige. Die Fresken von Gozzoli erinnern in ihrer Atmosphäre und Farbe an flämische Gemälde und Arazzi und sind zweifellos das gelungenste und berühmteste Werk des Künstlers.