Das Museum befindet sich im Gebäudekomplex des Dominikanerklosters San Marco; ein architektonisches Meisterwerk von Michelozzo, das von Cosimo dei Medici 1437 in Auftrag gegeben wurde. Es beherbergt die weltweit größte Sammlung an Werken des Beato Angelico, einem der bedeutendsten Maler der Frührenaissance, der im Kloster von 1438 bis 1445 tätig war. Ebenso diente es Girolamo Savonarola, der sich dort seit 1498 aufhielt und 1491 Prior wurde, als Wohnsitz. 1869 wurde das Kloster zum Denkmal von nationaler Bedeutung erklärt und zu einem Museum umgestaltet. Es befindet sich neben der Kirche von San Marco und grenzt an Bereiche des Kreuzgangs von San Domenico an, das weiterhin dem Klosterleben vorbehalten ist. Das Museum beherbergt ebenfalls Werke von Ghirlandaio, Fra Bartolomeo, Paolo Uccello, Giovanni Antonio Sogliani und der Familie Della Robbia sowie eine Ausstellung der architektonischen Überreste des Zentrums von Florenz und die Bibliothek von Michelozzo.